尋找乙肝病毒入侵之“門”


來源:北京日報 1-14

2020年11月,憑藉在推動乙肝科研和醫療方面的傑出貢獻,北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫學交叉研究院教授李文輝榮獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——巴魯克·布隆伯格獎。

肝臟,人體最重要的代謝器官之一,是體內生化反應和物質代謝的中心。它全天候兢兢業業地工作,完成合成蛋白、儲存肝糖、去除代謝廢物、分泌消化膽汁等一系列任務,堪稱“勞模”。但任勞任怨的它也很容易被病毒“盯”上,比如乙肝病毒。感染乙肝病毒是一件很麻煩的事,因為至今沒有根治藥物,病人必須終身服藥以維持肝臟功能。在全球,這個羣體超過2億人。

找到對付乙肝病毒的辦法,成為全球醫學家、生命科學家的目標。李文輝也不例外。經過5年攻關,他帶領團隊找到了乙肝、丁肝病毒入侵人體細胞的共同受體——牛磺膽酸鈉共轉運蛋白。這就好比找到了病毒入侵肝臟的那扇大門,為後續“關門抗毒”奠定了基礎。

,成了母親的校友

1976年冬,瑞典首都斯德哥爾摩,諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了美國科學家巴魯克·布隆伯格,以表彰他發現了乙肝病毒及其致病機制。同一時間,在遙遠的中國大西北,甘肅省蘭州市榆中縣,5歲小男孩李文輝愛上了一本名叫“少年科學畫報”的科普期刊。在畫報裏,他知道了細胞、蛋白質……打開了神奇的科學世界。

李文輝成長在一個生物醫學家庭,父親畢業於西北師範大學,在當地中學教生物課;母親畢業於蘭州醫學院(現蘭州大學醫學部),在當地的衞生院裏當全科醫生。在他家,有一排大大的書架,上面擺滿了書籍,絕大部分都是生物學、醫學類,還有一些書是英文加彩圖的。大人們工作忙時,小文輝時常會從書架裏找一些喜愛的“圖畫書”,一些生物醫學知識也由此潛移默化,入腦入心,陪伴着他長大。

李文輝愛去父親的學校,那裏的實驗室有一架顯微鏡,還有各種可以觀察的載玻片:洋葱、昆蟲……輕輕地把載玻片置於顯微鏡的觀察平台,用壓片固定,然後轉動調焦旋鈕,從粗調到精調,視野裏頓時出現一個神奇的世界——一個個圓形的、方形的細胞緊密排列,裏面還有液體在閃光,如同科幻世界,“我第一次看到了細胞的模樣。”李文輝至今記得那一刻的驚喜。

遇到不懂的地方,小文輝就會請教父母,總能得到通俗的答案。父親説,細胞壁、細胞膜就如同是細胞的“圍牆”,可以抵禦“外敵”入侵。同時它也有“門”,可以讓水分、營養物質等“朋友”進來,把不速之客擋在外面。“所以,這扇‘門’很重要,一定要想辦法守住。”父親摸着他的頭,微笑着説。

其實,在那個年代,有不少病毒是守不住的,比如乙肝病毒。因為我們根本不知道“門”在哪裏。兒時的李文輝不會想到,30多年後,他帶領團隊成功找到了人類肝臟細胞上的一扇“門”。守住這扇“門”,就可以幫助人類抵禦乙肝、丁肝病毒的侵襲。

青少年時期,李文輝就堅定了自己的志趣,要做科學家。1989年,李文輝考入蘭州醫學院,和母親成為了校友。他沒有選擇臨牀醫學,而是就讀於預防醫學專業。“治病救人,預防為先!”他認同這個理念。父母也支持他的選擇,鼓勵他全情投入。

全情投入,貫穿了李文輝整個學術生涯。碩士研究生階段,他選擇了去蘭州生物製品研究所攻讀免疫學專業;博士研究生階段,他來到北京協和醫學院,研究病原生物學;2001年,李文輝前往哈佛大學醫學院,進一步從事醫學病毒學研究。

回國攻堅乙肝病毒

在哈佛大學醫學院期間,李文輝主要從事艾滋病和SARS冠狀病毒的研究。天賦加上勤奮,使他在專業研究中取得亮眼的成績。但李文輝的心裏,一直埋着一根“刺”——乙肝科學研究,進展緩慢。

“乙肝病毒是病毒學中的重要難題,對中國來説,尤其亟待解決。”李文輝很清楚。1993年,還在蘭州醫學院讀書的他曾前往醫院傳染科實習,那裏的病人大部分都是乙肝患者,受病痛折磨的痛苦和無奈讓他難以忘記。

中國有龐大的乙肝病毒感染羣體,一旦成為病人,他們就需要終身服藥,即便如此,還有相當一部分人會病情惡化,轉為肝硬化甚至肝癌。如果能找到“克毒之法”,就能為成千上萬的人帶來生的希望。“如果要研究乙肝病毒的相關問題,中國是合適的地方,也是最需要我的地方。”李文輝下定決心,要回國效力。

2007年秋天,李文輝乘坐飛機抵達首都國際機場。此行的目的很明確,他要留下來,組建一支團隊,做許多同行望而卻步的課題——尋找乙肝病毒的受體。選擇在哪裏開啓攻堅?他決定加入北京生命科學研究所。這裏足夠“新潮”,有與國際接軌的管理和運行機制,鼓勵科學家們開展原創基礎研究,培養優秀科研人才。

這裏也足夠“活躍”,學生們來自清華大學、北京大學、北京協和醫學院等不同院校,有多樣的學科背景、紮實的知識基礎,加上不同實驗室和研究中心交流密切,“可以激盪起各種思想的火花。”李文輝説,“學科的融合和交叉在我們的研究中發揮着不可或缺的作用。”

入職後不久,李文輝找到了所長、著名生物學家王曉東,告訴他自己的想法:“我可以做相對容易又好發論文的課題,但我最想把乙肝病毒這塊難啃的‘骨頭’啃下來,解決這個領域的關鍵問題。”李文輝直言,“當然,可能我們做好多年都不會取得成果,但我還是想試試。”

“你都不怕失敗,我們還怕什麼?幹吧!”王曉東拍着他的肩膀,笑着説,“生命所全力支持你!”

跟其他多數病毒一樣,乙肝病毒必須進入一個人體的宿主細胞,才能複製繁衍,感染這個人。在進入宿主細胞的過程中,它必須先與人體細胞細胞膜上的一個蛋白結合。這個蛋白就是乙肝病毒受體。只有找到這個受體,才能深入瞭解乙肝病毒的感染機制,進而研發出有效的治療藥物。“找到這個受體,就等於找到了病毒入侵的大門。”李文輝説,後面就可以對“門”下藥了。

“釣魚”五年終有收穫

找“門”?談何容易。乙肝病毒幾乎是世界上最小的病毒,直徑只有40納米。在幾萬倍的電子顯微鏡下,負責乙肝感染的病毒蛋白看上去像一個大腦袋、短柄的毒蘑菇。它鑲嵌在病毒包膜上,短柄前後4次跨過細胞膜。這一現象在病毒中非常特殊。自從乙肝病毒被發現以來,全世界許多頂尖科學家都在苦苦尋找它的受體。但是40多年過去了,所有人都無功而返。

不同於其他病毒,乙肝病毒只能感染人類、黑猩猩和樹鼩這三種哺乳類動物。綜合各項研究條件,科研團隊將突破對象放在了樹鼩——一種生活在熱帶、亞熱帶密林中,酷似松鼠的小動物身上。它在組織解剖學、生理學、神經系統、代謝系統和免疫系統等方面與人類近似。

科研人員從樹鼩的體內取出肝臟細胞,進行體外培養。在高通量測序中心的支持下,團隊首先建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜。之後,再通過各種手段分析,尋找樹鼩肝細胞裏可能與乙肝病毒結合的相關蛋白。大家把這個過程稱之為“釣魚”。“魚”就是那個受體,它機敏而狡猾,豈會輕易被人發現。

幾年過去了,研究遲遲沒有突破。“我們的研究能不能到達足夠的高度?團隊能不能獲得良好的學術發展前景?這事關大家的未來。”李文輝坦言,作為“領隊”,自己壓力巨大,但他不能把壓力轉嫁給團隊。他告訴學生們,這個受體是肯定存在的,只是它非常隱蔽,躲藏在很難被察覺的地方。“也許這個地方我們已經去過了,只是沒有發現目標。大家要有耐心。”

李文輝讓自己的辦公室緊挨着團隊夥伴們的工作區大廳,這樣每天上下班,他都可以看見夥伴們忙碌的身影。無論科研進展到哪一個階段,有失,或有得,他都會微笑着對夥伴們説,“很不錯!加油!”學生們説,李老師的鼓勵給了他們堅持下來的巨大動力。

在李文輝的辦公室,有一塊用來交流討論使用的白板。上面除了細胞結構、分子式外,還有不少塗鴉作品,一隻只小動物,還有各種動漫造型。“這些都是學生們畫的,我鼓勵他們天馬行空。既能釋放壓力,或許也能在無意中找到新的靈感。”李文輝笑着説。

光有樂觀的精神肯定不夠,還要有變通的思維。一次深度討論過後,團隊決定對“釣魚”的工具進行改進:設計了一個單克隆抗體位點加在“魚鈎”上,便於定向追蹤和捕捉。同時在原來的“魚鈎”上加一個“倒鈎”,防止狡猾的“小魚”逃脱。

這個辦法果然有效。2012年1月7日午夜時分,團隊成員通過質譜分析發現了一種疑似受體蛋白,很可能正是大家苦苦尋找的“小魚”。很快,“小魚”的身份得到確認:牛磺膽酸鈉共轉運蛋白。它究竟是不是大家的目標呢?立即驗證!

此時已近年關,嚴歡、鍾國才等幾名團隊成員主動放棄回家過年,和李文輝一起加班加點。1月28日,農曆正月初六,凌晨,還在實驗室堅守的嚴歡取得了關鍵性的成果:他把受體蛋白導入原來不能被丁肝病毒(其受體與乙肝病毒一樣)感染的肝癌細胞。結果,感染髮生了!

興奮不已的他撥通了老師李文輝的電話:就是它了!

團隊迅速展開進一步的乙肝病毒功能驗證。結果證明,它不僅能讓樹鼩的細胞感染乙肝、丁肝病毒,也能讓人體細胞感染乙肝、丁肝病毒。謎底揭曉!牛磺膽酸鈉共轉運蛋白就是乙肝病毒和丁肝病毒特異性感染人類肝細胞的受體。

2012年11月13日,這一成果在頂級科學期刊《Elife》上在線發表——這是李文輝實驗室成立5年多來發表的第一篇乙肝病毒研究論文。

新藥臨牀試驗順利

論文一發表,就在國際上引發轟動。乙肝病毒感染研究領域國際專家、德國海德堡大學教授史蒂芬·伍本第一時間發來電子郵件:“這一突出成果對乙肝病毒研究領域的影響不可低估,它將改變乙肝病毒研究領域內現行的研究模式,將可能幫助乙肝治療新藥的發現而為乙肝病人造福。”史蒂芬·伍本説。這項成果也引起了乙肝基金會的注意。這個基金會的創立者之一,正是發現乙肝病毒的諾貝爾獎獲得者巴魯克·布隆伯格。在巴魯克·布隆伯格的支持下,基金會設立了巴魯克·布隆伯格獎,專門用於獎勵對乙肝相關科研和治療做出重要推動和顯著貢獻的個人。能獲此殊榮的科學家,無不是在肝臟領域作出了全球頂級的科研貢獻。如肝臟及器官移植領域開拓者、2012年拉斯克臨牀醫學獎獲得者托馬斯·斯塔茲爾博士,以及因發現丙肝病毒而獲得2020年諾貝爾生理學或醫學獎的哈維·阿爾特博士。

2020年11月,基金會決定,將巴魯克·布隆伯格獎授予李文輝。這是中國科學家首次獲得該獎項。乙肝基金會主席、巴魯克·布隆伯格研究所共同創始人蒂莫·布洛克博士説,乙肝領域高度認可和感謝李博士在乙肝受體研究上的先驅性工作。哈維·阿爾特博士也給予李文輝極高的讚譽。“在對乙肝病毒逐步深入瞭解的過程中,李博士增加了重要的篇章”,阿爾特博士説,“他對乙肝病毒受體的發現為阻斷受體的治療方法提供了依據。”

面對這項殊榮,李文輝很平靜。“獲得巴魯克·布隆伯格獎,我感到非常榮幸,這個獎應該和我的團隊夥伴們一起分享,他們付出了巨大的心血。”李文輝説,他十分看重這一成果對於未來新藥研發的意義。畢竟,治病救人才是最終目的。

研究成果發表後,乙肝病毒的抗體藥物研發隨即啓動。這次,李文輝和身為病毒抗體藥物研發專家的夫人隋建華攜手努力。北京市科委高度重視,專門協調資金支持他們的藥物研發項目。“這個抗體藥物把受體和細胞之間的通道打斷,從而阻斷病毒進入新的宿主細胞。”李文輝説,“等於我們找到了‘門’之後,用藥物把門徹底‘鎖’上了。”

2014年,藥物的抗體實驗研究順利完成,轉入臨牀前研究。2018年6月,國家藥品監督管理局藥品審評中心受理了他們開發的乙型肝炎單克隆抗體新藥HH003的臨牀研究申請。李文輝説,目前藥物的臨牀試驗正在推進過程中。“我們想在臨牀研究中進一步測試,看這種藥物能否為患者提供更有效的治療手段。”李文輝説。

對於研發應用的前景,李文輝説得很謹慎,“我是做科研的,容不得半點虛假,也絕不忽悠,必須靠臨牀數據實打實來證明。治癒乙肝是患者的希望,也是科學家一起努力的目標,我們一定會全力以赴。”他目光堅定。

編輯:劉慶辰

2021年01月15日 12:18:01  清華新聞網

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